Гексамидин

Здравоохранение материалы / Противосудорожные препараты / Методы получения некоторых препаратов / Гексамидин

Страница 1

5-Фенил-5-этил-4,6-диоксогексагидропирпмидин

Синонимы: примидон, майсолин.

Белый кристаллический порошок, без запаха, практически не растворим в воде, эфире и бензоле, мало растворим в спирте и ацетоне, т. пл. 280-284°.

Гексамидин оказывает противосудорожное действие, в отличие от люминала не вызывая выраженного снотворного эффекта. Применяется для лечения эпилепсии.

Впервые синтез гексамидина (VII) был осуществлен из диэтилового эфира фенилэтилмалоновой кислоты. Омылением эфира едким кали получали калиевую соль фенилэтилмалоновой кислоты, из которой выделяли

фенилэтилмалоновою кислоту. С помощью пятихлористого фосфора, последнюю превращали в хлорангидрид, который с водным раствором аммиака давал гидрат диамида фенилэтилмалоновой кислоты (VI). Циклизация VI в гексамидин (VII) осуществлялась нагреванием VI с формамидом. Более простым является способ, основанный на применении фенилэтилциануксусного эфира (IV), легко получающегося из цианистого бензила (I) конденсацией с угольным эфиром (II) и последующим этилированием продукта конденсации бромистым этилом. VI в этом случае получают амидированием IV аммиаком и превращением образующегося при этом моноамида фенилэтилциануксусной кислоты (V) по Михаэлсу в VI. При циклизации VI с формамидом или муравьиной кислотой образуется VII. Преимуществом этого варианта синтеза является доступность исходных продуктов: цианистого бензила и угольного эфира.

1.

Натриевое производное этилового эфира фенилциануксусной кислоты (III).К этилату натрия, приготовленному из 1,15 кг натрия и 3,5 л абсолютного спирта в толуоле, прибавляют 11,55 л безводного толуола, 6,5 кг (55,01 мол) II и 5,86 кг (в пересчете на 100%; 50 мол) I. Температура в массе повышается за счет экзотермического эффекта реакции до 35-40°. Реакционную смесь нагревают до кипения и отгоняют в виде азеотропа с толуолом образующийся во время реакции спирт. Процесс продолжают до отсутствия в погоне спирта (3,5-4 часа), отогнавшуюся смесь спирта с толуолом (~10,5 л) используют в последующих загрузках при получении этилата натрия. Затем отгоняют толуол (~15 л), остаток охлаждают до 20° и передают на следующую операцию для этилирования.

2.

Этиловый эфир фенилэтилциануксусной кислоты (IV).К реакционной массе, полученной от предыдущей операции, прибавляют при перемешивании 12,7 л безводного этилового спирта и через 15-20 минут 6 кг (55 мол) бромистого этила. Смесь в течение часа нагревают до 40° и оставляют при этой температуре на 2 часа, затем в течение часа поднимают температуру до 60° и дополнительно выдерживают в течение 1 часа, после чего кипятят 1,5 часа. Избыток бромистого этила со спиртом отгоняют при 100° в массе в течение 1½-2 часов, остатки спирта отгоняют в вакууме (300-400 мм). Затем массу, охлаждают до 2025°, прибавляют 8,5 л воды, размешивают до растворения образовавшегося бромистого натрия и нейтрализуют соляной кислотой (~2-2,5 л) до рН 6,5-7,0. После отстаивания в течение 8-10 часов верхний слой IV отделяют (9,5 кг), высушивают в течение 3-4 часов с сульфатом натрия и перегоняют при 12-17 мм. Основную фракцию собирают при 148-152°. Первую фракцию от нескольких загрузок дополнительно разгоняют. Всего получают 9:15 кг (84%) IV, n20D 1,4960.